要开启口袋妖怪火红的二周目，首先必须完成游戏的一周目主线剧情，击败四大天王和冠军后读取存档，系统会自动将玩家置于真新镇的家中。此时大木博士会主动来访，如果玩家的宝可梦图鉴已收录超过60种宝可梦，他会协助将图鉴升级为全国图鉴模式，这是触发后续七岛探索的关键前提条件。
图鉴升级后原本的四大天王挑战会暂时关闭，玩家需前往枯叶市的码头使用船票乘船抵达一之岛。在一之岛的网络中心会遇到负责修复通信设备的NPC，他会告知玩家需要红宝石来恢复系统运作，此后玩家应当前往灯火山区域，在右侧洞穴内击败两名火箭队残党并深入洞穴取得红宝石。
将红宝石交还给网络中心的NPC后，玩家会获得彩虹通行证，从而解锁在七岛之间的自由航行权限。接下来需要前往四之岛，在岛屿右侧通过冲浪和攀瀑技能进入冰洞深处，协助冰系天王科拿击败火箭队成员，她会提示五之岛存在火箭队仓库。
五之岛的火箭队仓库需要双重密码才能进入，第一组密码在灯火山事件中获得，第二组密码需通过六之岛的标记森林深处洞穴获取。在洞穴中按照特定顺序通过坑洞机关可以找到蓝宝石，但宝石会被NPC抢走并留下密码提示，玩家需返回五之岛仓库输入两组密码击败守关的火箭队首领夺回蓝宝石。
完成蓝宝石的回收后需返回一之岛将宝石交还给NPC以修复通信设备，此后七岛剧情全部解锁，玩家可自由探索各岛屿内容。返回关都地区后，华蓝市原本有看守的洞穴会开放，玩家可进入华蓝洞窟遭遇高等级宝可梦，同时训练师之塔等新区域也会提供额外的挑战机会。
